工艺气体系统，分类、法规、用途、质量要求及风险评估

工艺气体的分类

药品生产企业在生产过程中需要使用各种工艺气体，如压缩空气、氮气、氧气、二氧化碳、燃气、真空等。按照其用途可分为两类：工艺用气和仪表用气。工艺用气一般与工艺流接触，有可能影响到产品质量，为直接影响系统，需要重点关注；仪表用气则主要是给设备运行提供动力, 属于间接影响系统。

工艺用气相关法规

GMP中没有对工艺气体的质量标准进行定义，只规定进入无菌生产区的生产用气体（不包括可燃性气体）均应经过除菌过滤。用于无菌生产的公用介质（如压缩空气、氮气）的除菌过滤器和呼吸过滤器的完整性应定期检查。

工艺气体的质量标准是由用户根据其具体用途和使用环境而决定的，当气体被用作辅料、工艺助剂或是药品制备过程中的一部分时，用户应评估其对产品的潜在影响。为了评估影响，可进行风险分析，可通过各种风险分析程序和方法来识别和评估关键质量属性和关键工艺参数。

中国药典、欧盟药典、美国药典中有关于压缩空气、氮气、氧气、二氧化碳等气体的一些指标规定，但是这些是针对于医用气体，对于制药过程中工艺气体不是很适用，但是可供用户在确定工艺气体的质量标准时提供参考。

ISO8573将压缩气体进行了等级划分，并推荐了测试方法。但是并没有推荐各等级压缩气体的适用范围。因此仅仅是一个等级标准。

纯度：对于氮气、氧气等气体一般需要控制纯度。纯度的计算方法有两种：

使用特定的分析仪器直接测量；

测量主要杂质的含量，从100%中扣除。

表1医用气体的纯度

含水量：控制水分将减小微生物在气体系统生长的风险。水分含量有很多种表示方法：湿度、质量含量（g/L）、露点等，这些表示方法之间有对应的关系，可以互相换算；

表2医用气体的含水量

油含量只有欧盟药典关于医用压缩空气中有明确规定：≤ 0.1 mg/m3；

悬浮粒子和微生物：工艺气体需要控制其洁净度，具体的可接受标准需根据用户需求确定。一般认为，使用点的终端过滤器（0.22 μm）能够满足无菌工艺的要求。非无菌的工艺用气可通过风险评估的方法来确定。

每个这些气体的验证与用来生成的设备验证都类似，这些气体的储存及分配必须首先经过调试并随后经过确认。设备的安装确认（IQ）与运行确认（OQ）的汇总 告获得批准之后分配系统可以经过确认。注意，仪表用空气仅仅需要通过运行确认（OQ）来测试，因为它不与产品接触。

相关资料1：常见工艺气体用途及质量要求

制药行业较常见的工艺气体有压缩空气、氮气、氧气、二氧化碳、燃气等。

工艺气体按照其用途和关键性可分为两类：仪表用气和工艺气体。

仪表用气的主要用途是为设备运行提供动力，是支持性系统，对产品质量没有直接影响，所以从验证角度来说一般不需要特别关注。

而工艺气体与产品和工艺流直接接触，有可能对产品质量具有直接影响系统，则需要重点关注。

工艺气体系统的良好设计和易于维护和可操作性，是降低风险和验证成功的先决条件，验证的核心问题是确认系统的可靠性。

压缩空气常用于：物料的转移和吹扫、、工艺系统灭菌后的保压 、细胞培养和发酵、洗净器皿的吹干；

氮气等惰性气体常用于：API生产物料的输送、产品干燥时氮气保护、工艺系统灭菌后的保压、最终产品灌装保护气保证效期 、生物发酵隔绝氧气等；

氧气和二氧化碳常用于：生物细胞培养提供所需环境、氧气可加快特殊反应的反应速率等；

中国GMP 2010版中没有规定工艺气体的质量标准，只规定了“进入无菌生产区的生产用气体（不包括可燃性气体）均应经过除菌过滤。用于无菌生产的公用介质（如压缩空气、氮气）的除菌过滤器和呼吸过滤器应定期进行完整性测试”。

在实际生产过程中，工艺气体的质量标准应由用户根据其具体用途和使用环境而决定，当气体被用作辅料、工艺助剂或是药品制备过程中的一部分时，用户应评估其对产品的潜在影响。

可通过各种风险分析程序和方法来识别和评估关键质量属性（CQA）和关键工艺参数（CPP）。

中国药典、欧盟药典、美国药典中有关于医用压缩空气、氮气、氧气、二氧化碳等气体的一些指标规定，虽然针对的是医用气体，但是可供用户在确定工艺气体的质量标准时进行参考。

ISO8573将压缩气体进行了等级划分，并推荐了测试方法。但是它没有给出各种情况下压缩空气的质量标准的适用范围。因此对制药工艺气体来说它仅能作为一个参考的等级标准。

对于氮气、氧气等气体一般需要控制纯度，纯度的标准要求可参考下表:

需要注意的是除菌过滤器一般不具备去除油污的功能。碳氢化合物（油雾）含量只有欧盟药典关于医用压缩空气中有明确规定：≤ 0.1 mg/m3；

悬浮粒子和微生物：工艺气体需要控制其洁净度，具体的可接受标准需根据用户需求确定。一般认为，使用点前安装终端过滤器（0.22 μm）能够满足无菌工艺的要求。

非无菌的工艺气体可通过风险评估的方法来确定悬浮粒子和微生物标准。

风险评估是系统设计和验证的基础，工艺气体系统的风险评估可以确定系统的关键点，为之后的验证和日常监控提供依据。

风险评估应该提供进行后续的风险控制行动的依据，评估结果可以用来判断是否应该减少、增加或省略某些行动。

基于风险管理的行动应配备适当的人力、财力资源并明确关键行动。在风险管理的支持活动中应投入与潜在风险级别相对应的精力与时间。

风险评估小组

在评估之前首先应组成评估小组，评估小组应包括：系统使用部门设备工程师、工艺工程师、自控工程师、工程人员、验证人员、质量保证人员等。

风险评估程序

风险评估对于工艺气体来说，最重要的是需要确认分配系统的使用点能够达到使用工艺的要求。不应该存在影响工艺气体质量的高风险，应保证工艺气体的合格供给。

为了能科学的进行风险评估，应十分了解产品和工艺要求、气体制备系统进和分配系统的特性。风险评估应将风险降低到可接受的标准。

在工艺气体系统中，对产品质量和患者安全的风险和控制措施如下表所示：

风险评估应贯穿于工艺气体系统的整个生命周期。

对工艺气体系统来说，风险评估的内容包括：

(1) 系统设计将系统的风险降低到可控范围；

(2) 确定验证测试活动的范围（调试、安装、运行和性能测试）；

(3) 确保实施的验证行为可以降低系统运行风险；

(4) 确定合适的预防性维护程序；

(5) 确保在风险评估已经恰当执行的情况下运行系统。

高纯气体输送系统中气体与管道的关系

高纯气配管技术是高纯气体供气系统的重要组成部分，是能否将合符要求的高纯气体送至用气点仍保持质量合格的关键技术；所谓高纯气配管技术包括系统的正确设计、管件及附件的选择、施工安装和试验测试等内容。近年来以大规模集成电路为代表的微电子产品生产对高纯气体的纯度和杂质含量的日益严格的要求，使高纯气体的配管技术日益受到关注和重视。以下是高麦克针对高纯气体输送从选材到施工以及验收、日常管理的概述。

常见气体的种类

电子行业中常见气体的分类：

普通气体，也称大宗气体 （Bulk gas ）：氢气（H2）、氮气（N2）、氧气（O2）、氩气（A2）等；

特种气体（Specialty gas ）主要有：SiH4、PH3、B2H6、A8H3、CL、HCL、CF4、NH3、POCL3、SIH2CL2、SIHCL3、NH3、BCL3、SIF4、CLF3、CO、C2F6、N2O、F2、HF、HBR、SF6……等等；

特殊气体的种类一般可分为腐蚀性、毒性、可燃性、助燃性、惰性等，一般常用的半导体气体分类如下：

1、腐蚀性 / 毒性：HCl 、BF3、 WF6、HBr、SiH2Cl2、NH3、 PH3、Cl2、 BCl3 …等；

2、可燃性：H2、 CH4、 SiH4、PH3、AsH3、SiH2Cl2、B2H6、CH2F2、CH3F、CO…

3、助燃性：O2、Cl2、N2O、NF3…等；

4、惰性：N2、CF4、C2F6、C4F8、SF6、CO2、Ne、Kr、He…等。

半导体气体很多是对人体有害的。特别是其中有些气体如SiH4的自燃性，只要一泄漏就会与空气中的氧气起剧烈反应，开始燃烧；还有AsH3的剧毒性，任何些微的泄漏都可能造成人员生命的危害，也就是因为这些显而易见的危险，所以对于系统设计安全性的要求就特别高。

气体的应用范围

气体产品作为现代工业重要的基础原料，应用范围十分广泛，在冶金、钢铁、石油、化工、机械、电子、玻璃、陶瓷、建材、建筑、食品加工、医药医疗等部门，均使用大量的常用气体或特种气体。气体应用，特别对这些领域的高新技术有重要的影响，是其不可缺少的原料气或工艺气。也只有各种新兴工业部门和现代科学技术的需要和推动，气体工业产品才能在品种、质量和数量等方面得到飞跃发展。

气体在微电子、半导体行业中应用

气体的使用在半导体制程中一直扮演着重要的角色，特别是半导体制程目前已被广泛的应用于各项产业，凡举传统的ULSI、TFT-LCD到现在的微机电(MEMS)产业，皆以所谓的半导体制程为产品的制造流程，其中的制程包括如干蚀刻、氧化、离子布植、薄膜沉积等皆使用到相当多的气体，而气体的纯度则对组件性能、产品良率有着决定性的影响，气体供应的安全性则关乎人员的健康与工厂运作的安全。

高纯管道在高纯气体输送中的意义

在不锈钢熔炼制材过程中，每吨可吸收大约200g的气体。不锈钢材加工完毕，不仅其表面粘有各种污染物，而且在其金属晶格内也吸留有一定量的气体。当管路中有气流通过时，金属所吸留的这部分气体会重新进入气流中，污染纯净气体。当管内气流为不连续流动时，管材对所通过的气体形成压力下吸附，气流停止通过时，管材所吸附的气体又形成降压解析，而解析的气体同样作为杂质进入管内纯净气体中。同时，吸附、解析周而复始，使得管材内表面金属也会产生一定的粉末，这种金属粉尘粒子同样污染管内纯净的气体。管材的这一特性至关重要，为了确保输送的气体的纯净度，不仅要求管材内表面有一个极高的光滑度，而且，应当具有很高的耐磨特性。

腐蚀性能较强的气体时，必须选用耐腐蚀的不锈钢管材作配管，否则，管材将会由于腐蚀而在内表面产生腐蚀斑，严重时会出现大片金属剥离甚至穿孔，从而污染输配的纯净气体。大流量的高纯、高洁净度气体输配管道的连接，原则上全部采用焊接，要求采用的管材，在施焊时组织不发生变化。含碳过高的材料在焊接时，受焊接部位的透气，使得管内外气体的相互渗透，破坏输送气体的纯度、干燥度和洁净度，导致我们的各项努力全部失去意义。综上所述，对于高纯气体及特种气体输送管道，必需采用一种特种处理的高纯不锈钢管，至使高纯管道系统（包含管道、管件、阀门、VMB、VMP）在高纯气体配送中占有至关重要的使命。

输配管道洁净技术的一般概念

高纯、洁净气体体输送配管道，是指对输送气体的“三度”有一定的要求或控制。

1、气体纯度：气体中杂质气氛的含量，通常用气体纯度的百分数来表示，如99.9999%,也用杂质气氛含量的体积比ppm 、ppb、 ppt表示。

2、干燥度：气体中微量水分的含量，或称之为湿量，通常以露点表示，如常压露点-70℃。

3、洁净度：气体中含有污染物粒子的数量，粒径为μm的粒子，多少粒/M3 来表示，对于压缩空气，通常也用不可避免的固体残留物的多少mg/m3来表示，其中涵盖了含油量。

污染物大小分类：污染物粒子，主要指管道冲刷、磨损、腐蚀产生的金属粒子、大气烟尘粒子，以及微生物、噬菌体以及含湿气体凝聚的液滴等，按其粒径的大小分为：

a、大粒子—粒径在5μm以上；

b、粒子—料径在0.1μm-5μm之间；

c、超微粒子—粒径小于0.1μm。

为增强应用本技术时，能够对粒子大小和μm单位的感性认识，现提供一组具体的粒子状况，供对照参考

气体输配管道选材的原则

所有高纯度、高洁净的气体均需通过管路输送到设备用点（POU），为了达到工艺对气体的质量要求，在气体出口指标一定的情况下，则更需重视配管系统的材料选用和施工质量。除取决于制气或净化设备的精度外，在很大程度上受到管路系统诸多因素的影响，因此，管材的选取应恪守相关行业原则，并在图纸中注明管道材质。

管路的材质则依使用的需求进行选择，若为制程用的反应气体则选择高等级的316L EP管，经电解拋光(Electro-Polish)处理，耐腐蚀，表面粗糙度低，Rmax(maximum peak to valley height)约为0.3μm以下，其值远低于经过烧结(Bright Anneal)处理之316L BA管的0.8μm，因平整度越高越不容易形成微涡流，而将污染粒子带出。316L BA管则常使用于和芯片接触但不参与制程反应的气体，如GN2、CDA。管内表面粗糙度是衡量管材质量的标准。粗糙度越低，其颗粒携带可能性大大降低。另一种未经特殊处理的AP管(Annealing & Picking)，则用于不做为供气管路的双套外管。

目前在国内洁净管道可参照标准比较少，通常我们除了参照《洁净厂房设计规范》《氢气站设计规范》《氢氧站设计规范》《压缩空气设计规范》等有关技术行业技术规范外，在业内我们惯用的选材与配管一般参照国际通用的行业标准。

在半导体体行业线宽越做越小，其对气体纯度、颗粒度、杂质含量、露点的要求也越来越高。表1是各线宽下对超纯氮气的要求。

1、高纯氮气（PN2）：系统管道采用内壁电解抛光（EP）低碳（316L）不锈钢管，阀门采用相同材质的波纹管阀或隔膜阀。

2、氮气（N2）：系统管道采用内壁电解抛光（EP）低碳（316L）不锈钢管或光亮退火（BA）低碳（316L）不锈钢管，阀门采用相同材质的波纹管阀或球阀。

3、高纯氢气（PH2）氢气（H2）：系统管道采用内壁电解抛光（EP）低碳（316L）不锈钢管，阀门采用相同材质的波纹管阀或隔膜阀。

4、氩气（Ar）：系统管道采用内壁电解抛光（EP）低碳（316L）不锈钢管，阀门采用相同材质的波纹管阀或隔膜阀。

5、氦气（He）：系统管道采用内壁电解抛光（EP）低碳（316L不锈钢管）阀门采用相同材质的波纹管阀或隔膜阀。

6、特气系统：必要的还需做双套管：外管酸洗钝化（AP）处理，内管电解抛光（EP），阀门采用相同材质的波纹管阀或隔膜阀。

7、压缩空气（CDA）：系统管道采用光亮退火（BA）低碳（316L）不锈钢管，阀门采用相同材质的球阀（要求不高的公司亦可采用铜管，视工艺要求定）。

对于特殊气体来讲，气体品种多，有毒有害气体多，原来是一机台配一气柜，高昂的装备组合和维修费用大大增加了投资成本，且有的还布置在工艺间内，存在着泄漏的安全隐患。现在广泛采用集中供气系统，气柜集中，自控系统不断完善，其 警、喷淋、切换、吹扫多较为成熟，特气间也与工艺间隔离，并对房间有防爆要求，工作的安全性大大提高 。

针对腐蚀性、毒性、燃烧性的气体，通常设计将钢瓶置于气瓶柜(Gas Cabinet)内，再透过管路将气体供应至现场附近的阀箱(VMB, Valve Manifold Box)，而后再进入制程机台的使用点(POU, Point of Use)，于进入机台腔体之前，会有独立的气体控制盘(GB, Gas Box)与制程控制模块联机，以质流控制器(MFC, Mass Flow Controller)进行流量之控制与进气的混合比例控制，通常此气体控制盘不属于厂务系统的设计范畴，而是归属制程机台设备的一部份。一般的惰性气体则是以开放式的气瓶架(Gas Rack)与阀盘(VMP, Valve Manifold Panel)进行供应。

超洁净不锈钢管道、管件、阀门的定义

用途：不锈钢洁净管道用于输送半导体业中高纯或超纯洁净气体，及生物制药产业中洁净管道（各种水）。

表面处理方式：