75 岁女性患者，因发热 10 天入院，新冠病毒核酸试剂检测呈阳性，并很快出现呼吸困难。实验室检查发现患者D-二聚体（21 μg /mL）水平升高；CT 扫描显示双肺充盈缺损，并伴有广泛的磨玻璃样阴影，累及双侧肺实质。诊断为新冠肺炎、急性肺栓塞。入院立即给予低分子肝素抗凝和抗病毒药物对症治疗。
这是《欧洲心脏杂志》刊登的一则老年女性因感染新冠病毒而诱发急性肺栓塞的病例[1]。事实上，研究表明在每 1,000 万人的新冠病毒阳性群体中，有 12,614 人 告出现血栓症状[2]。加之德尔塔变异毒株，国内外新冠形势仍未平稳，新冠患者的血栓问题需要引起重视。
为什么新冠患者容易发生血栓？
实际临床一线数据发现，近 20% 的新冠肺炎患者会出现凝血功能异常，几乎所有重型和危重型患者存在凝血功能紊乱[3]。
这种高凝现象，可能是病毒直接侵袭内皮细胞和 / 或促炎细胞因子的释放，内皮细胞损伤引起的[4]。重症感染或脓毒血症所导致的急性炎症反应通过多种途径影响凝血和纤溶功能，包括循环蛋白 C 和抗凝血酶-Ⅲ 水平下降，纤溶酶原激活物抑制剂-I 水平的上调等因素，最终导致凝血级联反应的活化和纤溶过程的抑制，从而进一步促进血栓形成[3]。
低分子肝素（依诺肝素）用于新冠患者血栓防治的获益如何？
低分子肝素（LMWH）作为临床常用的抗凝药物之一，拥有大量的循证医学证据，近期也有研究证明低分子肝素在控制细胞因子风暴进而延缓血栓进展方面具有显著作用[4]。
随着临床案例的不断涌现，人们对新冠患者的血栓防治问题的重视程度也大大提高。近期多项研究评估了低分子肝素中依诺肝素用于防治新冠血栓的疗效、安全性以及预后获益情况。
有效抗凝，改善气体交换
#有效抗凝
Chen Shi 等[5]纳入的 42 例 COVID-19 患者中， 21 例使用 LMWH，21 例未使用 LMWH，结果发现 LMWH 治疗前后淋巴细胞百分比变化（P= 0.011）、D-二聚体和纤维蛋白原降解产物水平变化（P= 0.035）均与对照组存在显著差异。值得注意的是，LMWH 治疗后 IL-6 水平显著降低（P= 0.006），这也印证了除其他有益特性外，LMWH 可能发挥抗炎作用，部分减弱病毒诱导的细胞因子风暴，从而有效抗凝。
改善气体交换#
ACB Lemos 等[6]将需要机械通气的 COVID-19 患者随机分配至接受依诺肝素（治疗组）或普通肝素抗凝血栓预防（预防组）各 10 例。随着时间推移，治疗组的 PaO2/FiO2比值显著增加（基线时 163，7 天后 209，14 天后 261，P= 0.0004）。相比之下，预防组中没有观察到这种改善（基线时 1,847 天后 168，14 天后 195，P= 0.487）。与预防组相比，治疗组患者成功脱离机械通气的比率更高（P= 0.031），无呼吸机天数更多（P= 0.028）。可以看出，治疗性依诺肝素可改善重症 COVID-19 患者的气体交换，减少机械通气的需要。
出血风险更低
Paolo Prandoni 等[7]纳入 COVID-19 非重症患者依诺肝素组 160 例，磺达肝癸钠组 148 例，研究发现两组动静脉血栓发生率相似（P= 0.83）；而依诺肝素组出血发生率显著低于磺达肝癸钠组（P= 0.03）。
有效降低多种并发症的
发生率和死亡风险
#降低并发症发生率
Christian Kirkup 等[8]分析了来自国际病毒登记研究的住院和重症监护室 COVID-19 患者结局。发现与接受普通肝素治疗的 778 例患者相比，接受依诺肝素治疗的 778 例患者并发症的发生率显著降低，包括急性肾损伤（37% vs 25%，P= 0.000029）、急性心脏损伤（5.1% vs 2.4%，P= 0.03）、脓毒性休克（19% vs 13%，P= 0.01）。
降低死亡风险#
Ning Tang 等[9]纳入 449 例重度 COVID-19 患者，其中 99 例接受肝素（依诺肝素 94 例，普通肝素 5 例）治疗 7 天或更长时间。结果显示，在 SIC 评分 ≥ 4（40.0% vs 64.2%，P= 0.029）或 D -二聚体 ＞ 正常上限 6 倍（32.8% vs 52.4%，P= 0.017）的患者中，使用肝素者的 28 天死亡率低于不使用肝素者。提示低分子肝素的抗凝治疗可能为符合 SIC 标准或 D-二聚体显著升高的重度 COVID-19 患者带来更好的预后。
Colin Pawlowski 等[10]纳入 441 例接受普通肝素的患者和 166 例接受依诺肝素的患者。结果发现控制潜在混杂因素后，接受普通肝素而非依诺肝素的 COVID-19 患者的 28 天死亡率更高，风险比达到 4.3（P= 0.0021)。
Filippo Albani[11]等将住院期间至少接受一次依诺肝素治疗的 799 例（57%）患者纳入依诺肝素组，未接受依诺肝素治疗的 604 例（43%）患者纳入对照组。经调整分析后结果显示，与未使用依诺肝素治疗相比，依诺肝素组住院死亡率较低（优势比 0.53），重症监护住院风险降低（优势比 0.48）。
国内外新冠指南 / 共识对低分子肝素的应用是如何推荐的？
得益于相关研究结果，以及临床应用的良好获益，多项指南 / 共识推荐低分子肝素用于防治新冠血栓，我们对此进行了汇总如下。
（点击可查看大图）
小结
新冠患者并发血栓的问题临床并不少见，因此相应的防治措施需要引起重视。近期多项研究显示，低分子肝素中的依诺肝素能有效抗凝，改善气体交换，同时出血风险低，并且能有效降低新冠患者多种并发症的发生率和死亡风险，在国内外相关指南和共识中也得到了相应推荐。相信随着对 COVID-19 患者血栓防治管理的进一步规范化、合理化，新冠并发血栓问题能进一步得到改善。
内容策划：杨兹
参考 献
[1]. Gian Battista Danzi, et al. Eur Heart J. 2020 May 14;41(19):1858.
[2]. Hippisley-Cox J , et al. BMJ (Clinical research ed.), 374:n1931.
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[4]. F Albani, et al. 2020 Oct 5;27:100562.
[5]. Shi C , et al. Clin Transl Sci. 2020 Nov;13(6):1087-1095.
[6]. ACB Lemos, et al. Thromb Res. 2020 Dec;196:359-366.
[7]. Prandoni P, et al. Thromb Res. 2020 Dec;196:395-397.
[8]. Kirkup C, et al. J Med Virol. 2021 Jul;93(7):4303-4318.
[9]. Tang N, et al. J Thromb Haemost. 2020 May;18(5):1094-1099.
[10]. Pawlowski C, et al. E Clinical Medicine. 2021 Mar;33:100774.
[11]. F Albani, et al. E Clinical Medicine. 2020 Oct 5;27:100562.
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[17]. Zhai ZG, et al. Thromb Haemost. 2020 Jun;120(6):937-948.
[18]. 中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组, 等. 新型冠状病毒肺炎相关静脉血栓栓塞症防治建议（试行）.
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